Medicina

Donde se encuentra el ARN

¿Qué es el ARN?

El ácido ribonucleico o ARN es una de las tres macromoléculas biológicas más importantes que son esenciales para todas las formas de vida conocidas (junto con el ADN y las proteínas).

Un principio central de la biología molecular establece que el flujo de información genética en una célula es desde el ADN a través del ARN hasta las proteínas: “el ADN hace que el ARN produzca proteínas”.

Las proteínas son los caballos de batalla de la célula; desempeñan papeles principales en la célula como enzimas, componentes estructurales y señalización celular, por nombrar solo algunos.

 

¿Donde se encuentra el ARN?

El ácido ribonucleico, también conocido como ARN, se encuentra casi exclusivamente en el citoplasma de las células, aunque a veces puede crearse en el núcleo de la célula. El ARN es una macromolécula biológica importante que se requiere para la vida.

Las copias múltiples de ARNm se utilizan luego para traducir el código genético en proteína a través de la acción de la maquinaria de fabricación de proteínas de la célula, los ribosomas.

El ADN (ácido desoxirribonucleico) se considera el “diseño” de la célula; contiene toda la información genética requerida para que la célula crezca, absorba nutrientes y se propague.

El ARN, en este papel, es la “fotocopia de ADN” de la célula. Cuando la célula necesita producir una determinada proteína, activa el gen de la proteína, la porción de ADN que codifica esa proteína, y produce múltiples copias de esa porción de ADN en forma de ARN mensajero.

Por lo tanto, el ARN expande la cantidad de una proteína determinada que se puede producir de una vez de un gen dado y proporciona un punto de control importante para regular cuándo y cuánta proteína se obtiene.

Durante muchos años, se creía que el ARN tenía solo tres papeles principales en la célula: como fotocopia de ADN (ARNm), como un acoplador entre el código genético y los bloques de construcción de proteína (ARNt) y como componente estructural de los ribosomas (ARNr).

En los últimos años, sin embargo, hemos comenzado a darnos cuenta de que los roles adoptados por RNA son mucho más amplios y mucho más interesantes.

Ahora sabemos que el ARN también puede actuar como enzimas (llamadas ribozimas) para acelerar las reacciones químicas. En una serie de virus clínicamente importantes, el ARN, más que el ADN, transporta la información genética viral.

El ARN también desempeña un papel importante en la regulación de los procesos celulares, desde la división celular, la diferenciación y el crecimiento hasta el envejecimiento celular y la muerte. Los defectos en ciertos ARN o la regulación de ARN se han implicado en varias enfermedades humanas importantes, que incluyen enfermedades cardíacas, algunos cánceres, accidentes cerebrovasculares y muchos otros.

Funciones de ARN

El dogma central de la biología molecular sugiere que la función principal del ARN es convertir la información almacenada en el ADN en proteínas. En realidad, hay mucho más en la historia del ARN y que tres tipos diferentes de ARN convierten de manera pasiva este código en polipéptidos.

Específicamente, el ARN mensajero (ARNm) transporta el modelo de proteína desde el ADN de una célula a sus ribosomas, que son las “máquinas” que dirigen la síntesis de proteínas.

El ARN de transferencia (ARNt) lleva luego los aminoácidos apropiados al ribosoma para su inclusión en la nueva proteína. Mientras tanto, los ribosomas en sí mismos consisten principalmente en moléculas de ARN ribosómico (ARNr).

Sin embargo, en el medio siglo desde que se desarrolló por primera vez la estructura del ADN, los científicos han aprendido que el ARN hace mucho más que simplemente desempeñar un papel en la síntesis de proteínas.

Por ejemplo, se ha descubierto que muchos tipos de ARN son catalíticos, es decir, que llevan a cabo reacciones bioquímicas al igual que las enzimas. Además, se ha encontrado que muchas otras variedades de ARN tienen funciones reguladoras complejas en las células.

Por lo tanto, las moléculas de ARN desempeñan numerosas funciones tanto en procesos celulares normales como en estados de enfermedad.

En general, las moléculas de ARN que no toman la forma de ARNm se denominan no codificantes porque no codifican proteínas. La participación de ARNm no codificantes en muchos procesos reguladores, su abundancia y su diversidad de funciones ha llevado a la hipótesis de que un “mundo de ARN” puede haber precedido a la evolución del ADN y las proteínas (Gilbert, 1986).

 

ARN no codificante en eucariotas

En eucariotas, el ARN no codificante se presenta en varias variedades, la más prominente es la transferencia de ARN (ARNt) y ARN ribosómico (ARNr). Como se mencionó anteriormente, tanto el ARNt como el ARNr se conocen desde hace tiempo como esenciales en la traducción de ARNm a proteínas .

Por ejemplo, Francis Crick propuso la existencia de moléculas de ARN adaptadoras que podían unirse al código de nucleótidos del ARNm, facilitando así la transferencia de aminoácidos a las cadenas polipeptídicas en crecimiento .

El trabajo de Hoagland et al. (1958) de hecho confirmaron que una fracción específica de ARN celular se unía covalentemente a aminoácidos. Más tarde, el hecho de que se descubrió que el ARNr era un componente estructural de los ribosomas sugería que, al igual que el ARNt, el ARNr también era no codificante.

Además de ARNr y ARNt, existen otros ARN no codificantes en células eucarióticas . Estas moléculas ayudan en muchas funciones esenciales, que aún se enumeran y definen.

Como grupo, estos ARN se denominan frecuentemente ARN reguladores pequeños (ARNr) y, en eucariotas, se han clasificado además en varias subcategorías. En conjunto, estos diversos ARN reguladores ejercen sus efectos a través de una combinación de emparejamiento de bases complementarias , formación de complejos con proteínas y sus propias actividades enzimáticas .

Pequeños ARNs nucleares

Una subcategoría importante de ARN reguladores pequeños consiste en las moléculas conocidas como ARN nucleares pequeños (snRNA). Estas moléculas desempeñan un papel crítico en la regulación de genes mediante el empalme de ARN .

Los ARNsn se encuentran en el núcleo y típicamente están estrechamente unidos a proteínas en complejos llamados snRNP (ribonucleoproteínas nucleares pequeñas, a veces pronunciadas “snurps”).

La más abundante de estas moléculas son las partículas U1, U2, U5 y U4 / U6, que están implicadas en el empalme del pre-ARNm para dar lugar al ARNm maduro.

 

MicroRNAs

Otro tema de intenso interés para la investigación es el de los microRNA (miRNA), que son pequeños RNA reguladores que tienen aproximadamente 22 a 26 nucleótidos de longitud. La existencia de miRNAs y sus funciones en la regulación de genes se descubrieron inicialmente en el nematodo C. elegans (Lee et al ., 1993, Wightman et al ., 1993).

Desde el momento de su descubrimiento, los miRNA también se han encontrado en muchas otras especies , incluidas moscas, ratones y humanos. Varios cientos de miRNAs se han identificado hasta ahora, y pueden existir muchos más (He & Hannon, 2004).

Se ha demostrado que miRNAs inhibe la expresión génica reprimiendo la traducción. Por ejemplo, los miRNA codificados por C. elegans , lin-4 y let-7 , se unen a la región 3 ‘ no traducida de sus ARNm diana, evitando que se produzcan proteínas funcionales durante ciertas etapas del desarrollo larval .

La mayoría de miRNAs estudiados hasta ahora parecen controlar la expresión génica uniéndose a los mRNA diana a través del emparejamiento de bases imperfecto y la subsiguiente inhibición de la traducción, aunque se han observado algunas excepciones.

Estudios adicionales indican que los miRNA también juegan un papel importante en el cáncer y otras enfermedades. Por ejemplo, la especie miR-155 está enriquecida en células B derivadas del linfoma de Burkitt, y su secuencia también se correlaciona con una translocación cromosómica conocida (intercambio de ADN entre cromosomas).

 

Pequeños ARN interferentes

Esta ilustración esquemática muestra los mecanismos de procesamiento para microRNAs y SIRNAS. Una célula se representa como un cuadrado que contiene un núcleo oval. Un MIRNA que se origina en el núcleo se transporta al citoplasma, donde es procesado por la enzima Dicer, representada como un óvalo rojo.

El ARN bicatenario largo también es procesado por Dicer para formar SIRNA. el MIRNA o SIRNA luego se complementa con RISC, donde puede participar en la represión traduccional o en la escisión del ARNm.

Pequeños ARN interferentes (ARNip) son otra clase de ARN pequeños. Aunque estas moléculas tienen solo de 21 a 25 pares de bases de longitud, también funcionan para inhibir la expresión génica.

Específicamente, una cadena de una molécula de ARNip bicatenario se puede incorporar en un complejo llamado RISC. Este complejo que contiene ARN puede inhibir la transcripción de una molécula de ARNm que tiene una secuencia complementaria a su componente de ARN.

Los siRNAs se definieron primero por su participación en la interferencia de RNA (RNAi). Pueden haber evolucionado como un mecanismo de defensa contra los virus de ARN bicatenario.

Los siRNAs se derivan de transcripciones más largas en un proceso similar al de que se derivan los miRNA, y el procesamiento de ambos tipos de RNA implica la misma enzima. Las dos clases parecen distinguirse por sus mecanismos de represión, pero se han encontrado excepciones en las que los siRNA exhiben un comportamiento más típico de los miRNA, y viceversa (He & Hannon, 2004).

Pequeños ARN nucleolares

Dentro del núcleo eucariótico, el nucleolo es la estructura donde se produce el procesamiento de ARNr y el ensamblaje ribosómico. Las moléculas llamadas ARN nucleolares pequeños (snoRNA) se aislaron a partir de extractos nucleolares debido a su abundancia en esta estructura.

Estas moléculas funcionan para procesar moléculas de ARNr, a menudo dando como resultado la metilación y pseudouridilación de nucleósidos específicos. Estas modificaciones están mediadas por una de las dos clases de snoRNAs: la caja C / D o las familias de cajas H / ACA, que generalmente median la adición de grupos metilo o la isomerización de uradina en moléculas de rRNA inmaduras, respectivamente.

ARN no codificante en procariotas

Los eucariotas no han arrinconado el mercado en ARN no codificantes con funciones reguladoras específicas, sin embargo: las bacterias también poseen una clase de ARN reguladores pequeños.
Los sRNAs bacterianos están involucrados en procesos que van desde la virulencia hasta la transición del crecimiento a la fase estacionaria, que ocurre cuando una bacteria encuentra una situación como la privación de nutrientes.

Un ejemplo de un ARNs bacteriano es el ARN 6S que se encuentra en Escherichia coli ; esta molécula ha sido bien caracterizada, con su secuenciación inicial ocurriendo en 1980.

El ARN 6S se conserva en muchas especies bacterianas, lo que indica su importante papel en la regulación genética. Se ha demostrado que este ARN afecta la actividad de la ARN polimerasa (RNAP), la molécula que transcribe el ARN mensajero del ADN.

El ARN 6S inhibe esta actividad uniéndose a una subunidad de la polimerasa que estimula la transcripción durante el crecimiento. A través de este mecanismo, el ARN 6S inhibe la expresión de genes que impulsan el crecimiento activo y ayudan a las células a entrar en una fase estacionaria (Jabri, 2005).

 

Riboswitches

La regulación genética tanto en procariotas como en eucariotas también se ve afectada por elementos reguladores de ARN, llamados riboswitches (o interruptores de ARN). Los riboswitches son sensores de ARN que detectan y responden a señales ambientales o metabólicas y afectan la expresión genética en consecuencia.

Un ejemplo simple de este grupo es el termosensor de ARN encontrado en los genes de virulencia del patógeno bacteriano Listeria monocytogenes . Cuando esta bacteria invade un huésped, la temperatura elevada dentro del cuerpo del huésped funde la estructura secundaria de un segmento en la región 5 ‘no traducida del ARNm producido por el prfA bacteriano.gene.

Como resultado de esta alteración en la estructura secundaria, se expone un sitio de unión al ribosoma, y ​​puede tener lugar la traducción de la proteína (Figura 2). Se ha demostrado que riboswitches adicionales responden a los choques de calor y frío en una variedad de organismos, así como a regular la síntesis de metabolitos tales como azúcares y aminoácidos (Serganov y Patel, 2007). Es importante señalar que, aunque los riboswitches parecen ser más frecuentes en procariotas, también se han encontrado muchos en células eucariotas.

Figura 2. Las regiones de ARN que participan en el cambio de expresión génica se muestran en el mismo color. a) Activación de traducción de genes de virulencia en el patógeno Listeria monocytogenes . Un aumento de la temperatura funde la estructura secundaria alrededor del sitio de unión del ribosoma (RBS) y comienza el codón, lo que permite la unión del ribosoma y el inicio de la traducción. b) Upregulación de un gen de Escherichia coli por el ARN corto antisentido DsrA (ARNs). El ARN de DsrA se empareja con el operador de traducción del gen rpoS usando dos secuencias (azul y azul claro) localizadas dentro de las hélices 1 y 2. Este apareamiento de bases expone las señales de iniciación de la traducción para la unión del ribosoma y aumenta la estabilidad del ARNm.

 

ARN catalítico

Los ARN con actividad enzimática (específicamente, catalítica), como las moléculas autoaglutinantes, se conocen comúnmente como ribozimas. Las ribozimas tienen funciones en la replicación , el procesamiento de ARNm y el corte y empalme.

Por definición, estas moléculas pueden iniciar sus actividades sin la ayuda de componentes proteicos adicionales, aunque a menudo son más eficientes in vivo (Serganov y Patel, 2007).

 

Importancia de los ARN no codificantes

Las formas de ARN no codificantes con nuevas funciones continúan siendo descubiertas todavía hoy.

Esta rica complejidad y diversidad de formas y actividades de ARN tanto en procariotas como en eucariotas da credibilidad a la llamada hipótesis del “mundo del ARN”; esta hipótesis establece que el ARN puede haber evolucionado antes que el ADN y la proteína, y puede haber desempeñado los papeles de estas dos moléculas en las formas de vida más antiguas.

El hecho de que algunos ARN tienen capacidad codificante y catalítica sin la necesidad de una enzima basada en proteínas hace que tal hipótesis sea viable. Sin embargo, no está claro si las moléculas de ARN actuales con propiedades catalíticas son restos del pasado evolutivo o si tienen orígenes más recientes. El descubrimiento en curso de nuevas pequeñas moléculas reguladoras de ARN sugiere que todavía se pueden descubrir funciones adicionales. Así,

Resumen

Desde que el dogma central se propuso por primera vez en la década de 1950, el papel del ARN en la síntesis de proteínas ha sido ampliamente apreciado.

Hoy en día, los científicos y los laicos saben por igual que el ARNm es esencial para el proceso de transcripción, que el ARNt es esencial para el proceso de traducción, y que el ARNr conforma los ribosomas en los que tiene lugar la traducción.

Lo que mucha menos gente se da cuenta es que el ARN también es responsable de muchas otras tareas. Por ejemplo, dentro de los eucariotas, los ARN no codificantes ayudan a regular la expresión génica y a modificar otros tipos de ARN.

Del mismo modo, en procariotas, estas moléculas están involucradas en una amplia gama de procesos, desde la virulencia hasta la regulación del crecimiento bacteriano.

Se siguen descubriendo nuevas formas y usos de ARN no codificantes, y la naturaleza diversa de estas moléculas ha llevado a muchos investigadores a creer que el ARN puede predecir evolutivamente tanto el ADN como la proteína.

Sin embargo, queda mucho por hacer para completar antes de que esta teoría pueda ser confirmada o negada de manera concluyente, así como antes de que los científicos comprendan completamente la naturaleza diversa de la molécula de ARN.

 

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